Elle est encore inconnue ; toutefois les recherches récentes permettent de mieux concevoir les mécanismes en cause dans cette affection :
- La maladie de Crohn n'est pas une maladie « héréditaire » au sens propre du terme, mais il existe un facteur génétique de prédisposition à la maladie, le gène NOD2 ou CARD16 sur le chromosome 16 du génome humain. D'autres gènes sont vraisemblablement impliqués dans la maladie, comme le laissent supposer les études en cours.
- Il existe d'autre part des anomalies du système immunitaire intestinal expliquant l'importance et surtout la pérénnisation de l'inflammation intestinale, mais on ne sait pas encore quel(s) facteur(s) déclenche(nt) cette réaction immunitaire.
- Le rôle d'un facteur alimentaire a souvent été évoqué mais jamais confirmé.
- La discussion reste ouverte quant au rôle d'un agent infectieux, viral ou bactérien, mais la maladie de Crohn n'est pas une maladie« contagieuse ».
- La flore bactérienne résidente dans l'intestin joue certainement un rôle.
- Il ne s'agit pas enfin d'une maladie « psychosomatique » même si des facteurs psychologiques peuvent moduler l'évolution de la maladie de Crohn, comme celle de beaucoup d'autres affections.
- Parmi les facteurs d'environnement le rôle nocif du tabac est clairement établi